30 травня 2017 року у престижному журналі «Nature Communications» вийшла друком стаття «Кон’югація сквалену з гемцитабіном як унікальний підхід до доправлення ліків, що використовує ендогенні ліпопротеїни». Одним з її співавторів у складі великого міжнародного авторського колективу є провідний науковий співробітник відділу фізики біологічних систем Інституту фізики НАН України доктор фізико-математичних наук Семен Єсилевський.
Роботу виконано в галузі наномедицини – надзвичайно важливого міждисциплінарного наукового напряму на перетині медицини, молекулярної біології, біофізики, біохімії та фармакології, який займається застосуванням наночастинок із лікувальною та діагностичною метою.
Основною проблемою сучасної фармакології (особливо при лікуванні онкологічних захворювань) є точне, адресне доправлення токсичних лікарських речовин до пухлини та мінімізація їхнього впливу на здорові тканини й організм у цілому. Наномедицина пропонує «упаковувати» ліки в інертні наночастинки-контейнери, які переноситимуть їх до клітин-мішеней і вивільнятимуть тільки там, де це необхідно. Зазначене завдання є вкрай складним, адже потрібно розробити способи отримання наночастинок, упаковування в них ліків, адресного доправлення до обраних клітин, контрольованого вивільнення, утилізації наночастинок організмом тощо. Наразі повністю вирішити це завдання ще не вдалося, проте вчені поступово наближаються до використання наночастинок у медичній практиці.
За майже 30 років існування наномедицини було запропоновано величезну кількість варіантів терапевтичних наночастинок: їх виготовляли на основі різноманітних полімерів, ліпосом (ліпідних пухирців), металевих наночастинок (заліза, золота, срібла, міді), карбонових матеріалів (фулеренів, нанотрубок, графену) й безлічі інших матеріалів та їх комбінацій. На жаль, жоден із цих варіантів не дійшов до широкої медичної практики. З часом стало зрозуміло, що для досягнення бажаного ефекту найкраще підходять наночастинки з нетоксичних біосумісних матеріалів, які можуть розпадатися й утилізуватися в організмі, не завдаючи шкоди здоровим органам і тканинам.
Одним із найперспективніших біосумісних матеріалів нині є сквален – жиророзчинна речовина, що постійно синтезується у клітинах нашого організму як попередник у синтезі холестеролу та стероїдних гормонів. Сквален – нейтральна й абсолютно нешкідлива речовина, яка вже давно широко використовується у парфумерії та косметології. Фахівці групи професора Патріка Кувре (Patrick Couvreur) з Університету Парі-Зюд (м. Париж, Франція) є піонерами у використанні сквалену для створення терапевтичних наночастинок. Вони, зокрема, розробили технологію хімічної модифікації низки лікарських препаратів скваленовими «хвостами», після якої такі агрегати починають формувати наночастинки різної форми й розміру.
 Сквален (у центрі), його похідні та структури, які вони формують у складі наночастинок.Рисунок із роботи: Elise Lepeltier, Claudie Bourgaux, Véronique Rosilio, Jacques H. Poupaert, Florian Meneau, Fatima Zouhiri, Sinda Lepêtre-Mouelhi, Didier Desmaële and Patrick Couvreur «Self-Assembly of Squalene-Based Nucleolipids: Relating the Chemical Structure of the Bioconjugates to the Architecture of the Nanoparticles», Langmuir, 2013, 29 (48), pp 14795–14803.
|
Вже досить давно відомо, що скваленові наночастинки нетоксичні та можуть бути введені безпосередньо у кров, яка успішно транспортує їх до відповідних тканин-мішеней. Водночас, науковці не знали, як саме такі частинки взаємодіють із різноманітними компонентами плазми крові. Власне, з’ясування цих механізмів і стало метою дослідження, в якому взяв участь С. Єсилевський. Роботи проводилися за допомогою комбінації експериментальних методик та комп’ютерного моделювання. Останніми роками це – своєрідний «золотий стандарт» для біомедичних досліджень.
Оскільки сквален є жиророзчинною речовиною, то окрему увагу науковці приділили вивченню його взаємодії з ліпопротеїнами плазми крові. Ліпопротеїни – це складні природні наночастинки, синтезовані людським організмом для перенесення кров’ю речовин, не розчинних у воді, зокрема ліпідів і холестеролу. Особливу роль у цьому процесі відіграє фракція ліпопротеїнів низької густини, яку в побуті часто називають «поганим холестеролом», адже її надлишок часто спостерігається в осіб, хворих на атеросклероз. Дуже спрощено ліпопротеїни можна описати як нанорозмірні жирові краплі, вкриті поверхневим шаром ліпідів і білків.
Під час дослідницької роботи виявилося, що скваленові наночастинки дуже активно взаємодіють із ліпопротеїнами низької густини у плазмі крові. Комплекс протиракового препарату гемцитабіну зі скваленом (гемцитабін-сквален) вбудовується в ліпопротеїнові частинки та разом із ними поширюється організмом. Скваленовий «хвіст» при цьому виконує функцію якоря: завдяки своїй жиророзчинності він проникає всередину ліпопротеїнової жирової краплі, втягуючи за собою приєднану молекулу гемцитабіну. Без скваленового «хвоста» цей водорозчинний препарат не проникає в ліпопротеїнові частинки та швидко деградує в плазмі крові, не досягаючи клітин-мішеней.
Вбудовування гемцитабін-сквалену у ліпопротеїни є дуже важливим ще й з огляду на те, що ракові клітини часто мають підвищену потребу в холестеролі й захоплюють із крові значно більшу кількість ліпопротеїнів, ніж здорові клітини. Таким чином, лікарський препарат у високих концентраціях адресно доправляється до ракових клітин-мішеней.
Група професора Патріка Кувре виконувала основну експериментальну частину роботи, а український вчений Семен Єсилевський разом із професором Крістофом Рамзеєром з Університету Бурґонь-Франш-Комте (м. Безансон, Франція) – проводили комп’ютерне моделювання процесу вбудовування гемцитабін-сквалену у ліпопротеїни низької густини за допомогою методу молекулярної динаміки. Розглядалася модельна система з кількох сотень тисяч атомів, яка складалася з молекули гемцитабін-сквалену й частини ліпідного ядра ліпопротеїнової частинки. Всі фізичні міжатомні взаємодії та рух усіх атомів у такій системі обраховували явно. Було доведено, що для молекули гемцитабін-сквалену проникнення в ліпопротеїнову частинку є енергетично вигідним, тоді як сам гемцитабін досередини не проникає. Отже, розрахунки повністю підтвердили експериментальні дані.
 Молекула гемцитабін-сквалену всередині ліпопротеїнової частинки (миттєвий знімок системи під час моделювання методом молекулярної динаміки) |
 Профілі вільної енергії переносу гемцитабіну (рожевий) і гемцитабін-сквалену (синій) з води досередини ліпопротеїнової частинки (від’ємні значення енергії відповідають спонтанному зв’язуванню) |
В цілому, зазначена робота пояснює лише одну з численних деталей великої та дуже складної картини поведінки скваленових наночастинок у живому організмі. Однак саме такі дрібні деталі поступово наближають науку до створення нових ефективних лікарських препаратів.
* * *
Повний текст статті розміщено у відкритому доступі за посиланням:
https://www.nature.com/articles/ncomms15678
За інформацією Інституту фізики НАН України