У 1966 р. згідно з постановою Ради Міністрів УРСР від 8 червня 1966 р. № 440 з метою створення необхідних умов для зберігання і вивчення зібраних Академією наук УРСР колекційних матеріалів та забезпечення популяризації досягнень науки в галузі історії людства, охорони і раціонального використання природних багатств було створено Центральний науково-природничий музей як федерацію (експозиційно-територіальний комплекс) Геологічного, Палеонтологічного, Зоологічного, Ботанічного та Археологічного музеїв, підпорядкованих відповідним інститутам АН УРСР на правах їх відділів.
Для розміщення експозиційних зал музеїв було виділено приміщення по вул. Леніна, 15 (нині вул. Богдана Хмельницького, 15), в якому до цього розміщалися лабораторії та відділи Інституту зоології, Інституту органічної хімії, Інституту геологічних наук, Інституту мовознавства АН УРСР. У грудні 1967 р. за постановою Президії АН УРСР від 13 листопада 1967 р. № 292 були відкриті для відвідувачів перші музейні експозиції - Зоологічний, Геологічний музеї та частково Археологічний музей. У травні 1969 р. - Археологічний музей, у вересні 1973 р. - Ботанічний музей, у травні 1974 р.- Палеонтологічний музей.
Велику роботу по створенню нових експозицій музею провели директор музею, акад. І.Г. Підоплічко, завідуючий Археологічним музеєм, д.і.н. І.Г. Шовкопляс, завідуюча Ботанічним музеєм, к.б.н. Д.М. Доброчаєва, завідуючий Зоологічним музеєм, д.б.н. М.М. Щербак, завідуючий Геологічним музеєм , к.г.-м.н. В.П. Франчук. Головою Музейної ради та директором Музею було призначено академіка АН УРСР Івана григоровича Підоплічка.
Постановою Президії АН УРСР від 23.11.1978 р. № 496 директором Музею та головою Музейної ради при Президії АН УРСР було призначено чл.-кор. Є.Ф. Шнюкова.
В у 1992 р. згідно з розпорядженням Президії АН України від 26.05.1992 р. № 484 “Про зміну статусу Центрального науково-природничого музею АН України” Музей став самостійною науковою установою з правами юридичної особи, яка має власний рахунок у банку, круглу гербову печатку та інші атрибути, необхідні для організації наукової та виробничої діяльності, проте науково-технічний персонал музеїв у науковому та адміністративному відношеннях залишився підпорядкований відповідним інститутам АН України.
У 1995 р. з метою подальшого розвитку в НАН України музейної справи за розпорядженням Президії НАН України від 01.12.1995 р. № 1723 з Інституту зоології ім. І.І. Шмальгаузена НАН України до Центрального науково-природничого музею НАН України було передано 2 відділи: відділ систематики хребетних та зоомузей; відділ палеозоології хребетних та палеонтологічний музей.
Згідно з Указом Президента України від 10.12.1996 р. № 1186/96 “Про надання Центральному науково-природничому музею статусу національного” та постановою Президії НАН України від 25.12.1996 р. № 406 враховуючи значення Музею як провідного наукового і культурно-освітнього центру та з метою збереження його унікальних колекцій ЦНПМ отримав статус національного.